100%实现减重目标，还能降糖、减脂！NEJM和Lancet齐发文，下一个减肥重磅药来了？

▎药明康德内容团队编辑

2023年美国糖尿病协会（ADA）年会上公布了多款减重药临床研究数据，相关研究纷纷登顶医学顶刊《柳叶刀》（The Lancet），如SURMOUNT-2试验、OASIS 1试验和PIONEER PLUS试验、司美格鲁肽联合卡格列肽联合用药研究，进展可谓是“百花齐放，争奇斗艳”。

美国当地时间2023年6月26日，ADA重磅公布retatrutide（LY 3437943）在肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病中应用的相关2期临床试验结果，表明retatrutide 12 mg可100%实现减重5%（具有临床获益的体重降幅），不同剂量的retatrutide可降低糖化血红蛋白（HbA_1c）1.3%~2.0%，非酒精性脂肪性肝病相关数据尚未完全公布。相关论文分别同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《柳叶刀》（The Lancet）。

图片来源：ADA

Retatrutide是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽1（GLP-1）/胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂。GLP-1靶向疗法上市后的安全有效性带动了针对多重机制的肠促胰岛素疗法的研究，因为能量代谢的调节本身涉及多种激素，药物靶向多种信号通路可能会产生协同作用，从而使得疗效更显著。公开资料显示，LY3437943正在海外开展3期临床。

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，LY3437943注射液在中国获得多项临床试验默示许可，拟开发适应证为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。

截图来源：CDE官网

NEJM：使用retatrutide治疗12个月，减重＞24%，平均减轻54斤！

肥胖一直是大家密切关注的重要议题，世界卫生组织估计，每年有280万人死于超重或肥胖。据世界肥胖联盟（World Obesity Federation）公布的最新报告显示，若不采取任何预防、治疗等干预措施，在2035年，世界将会有超过一半的人口超重或肥胖。

这项发表于NEJM的研究旨在了解retatrutide是否有助于减重，以及评估其安全性。结果显示，肥胖患者使用retatrutide治疗48周后，体重减轻＞24%，服用8 mg、12 mg剂量的患者体重减轻至少5%以上，且retatrutide的安全性和耐受性与其他受体激动剂类似，如已获批用于治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂。

图片来源：NEJM

这是一项2期、双盲、随机、安慰剂对照试验。研究纳入338例无2型糖尿病的成人肥胖受试者，均为肥胖[体重指数（BMI）＞30 kg/m²]或超重（BMI为27~30 kg/m²）且至少患有一种体重相关疾病。采用2：1：1：1：1：2：2的比例随机分配并接受retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量2 mg）、4 mg（初始剂量4 mg）、8 mg（初始剂量2 mg）、8 mg（初始剂量4 mg）、12 mg（初始剂量2 mg）或安慰剂治疗48周。

结果显示，治疗第24周时，使用retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg和安慰剂的患者体重分别平均降低7.2%、12.9%、17.3%、17.5%和1.6%；治疗第48周时，分别平均降低8.7%、17.1%、22.8%、24.2%和2.1%。

▲自基线到治疗第48周，受试者体重变化情况（图片来源：参考文献[1]）

[颜色由浅到深分别为安慰剂、retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量2 mg）、4 mg（初始剂量4 mg）、8 mg（初始剂量2 mg）、8 mg（初始剂量4 mg）、12 mg（初始剂量2 mg）]

此外，治疗第48周时，接受retatrutide 4 mg的受试者中，体重减少＞5%、＞10%、＞15%的受试者比例分别为92%、75%和60%；接受retatrutide 8 mg的受试者中比例分别为100%、91%和75%；接受retatrutide 12 mg的受试者中比例分别为100%、93%和83%；接受安慰剂治疗的受试者比例分别为27%、9%和2%。

▲从基线至第48周体重减少百分比至少为5%、10%、15%、20%、25%和30%的受试者百分比（图片来源：参考文献[1]）

[颜色由浅到深分别为安慰剂、retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量2 mg）、4 mg（初始剂量4 mg）、8 mg（初始剂量2 mg）、8 mg（初始剂量4 mg）、12 mg（初始剂量2 mg）]

文章表示，使用retatrutide 12 mg的受试者中，初步观察到9/10体重下降＞10%，近2/3体重下降＞20%，1/2体重下降＞25%，1/4体重下降＞30%。这一结果与其他减重临床试验结果相比，效果尤其突出，推测可能是GLP-1或GIP-GLP-1的功效可与GCG受体活化联合增强功效。此外，若在其他三重受体激动剂中也能观察到相似的疗效，未来减重＞5%作为肥胖治疗的基础目标值就可能需要重新考量。

安全性方面，使用不同剂量的retatrutide和安慰剂的不良反应报告率分别为73%~94%和70%。使用retatrutide最常见的不良反应为胃肠道或反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘，多为轻度至中度，与其他肠促胰岛素疗法类似。共发生15起严重不良反应事件，均未导致治疗停药。

该研究第一作者，来自耶鲁大学的Ania M. Jastreboff教授表示：“我们需要像治疗其他任何慢性病一样，采用针对潜在疾病机制的疗法来治疗肥胖”。这项2期临床试验展现出的良好结果，将成为推动3期临床试验开展的重要考量，以评估retatrutide作为肥胖患者潜在治疗新选择的价值。

Retatrutide或有望治疗非酒精性脂肪性肝病

Retatrutide治疗肥胖的2期研究中包含治疗非酒精性脂肪性肝病的亚组研究，旨在了解retatrutide如何发挥作用以影响肝脏中的脂肪含量。亚组共有98例非酒精性脂肪性肝病肥胖患者，均接受了MRI检查，以及抽血化验肝损伤和肝纤维化生物标志物。

研究结果显示，非酒精性脂肪性肝病患者接受两种最高剂量retatrutide治疗48周后，观察到10例患者中有9例肝脏脂肪含量恢复到正常水平，其余数据目前尚待公布，提示retatrutide或有治疗非酒精性脂肪性肝病的潜力。

来自弗吉尼亚联邦大学、Stravitz-Sanyal肝病和代谢健康研究所的Arun J. Sanyal教授表示：“这项研究提出了一种可能性，即在肝脏疾病的早期阶段让肝脏‘去脂肪化’是有可能的，这也有助于减少肥胖对心脏、代谢、肾脏的长期危害”。

Lancet：retatrutide治疗6个月，HbA_1c降低1.3%~2.0%

根据现有的2型糖尿病管理指南共识，2型糖尿病患者的体重和降糖管理同样重要，过往部分传统降糖药效果虽好，但可能导致患者体重增加。

发表于Lancet的研究旨在了解retatrutide是否有助于2型糖尿病患者降低血糖，以及评估其对患者体重的影响和安全性问题。研究结果显示，2型糖尿病患者使用不同剂量的retatrutide治疗6个月后，HbA_1c降低1.3%~2.0%。此外，使用retatrutide 12 mg的患者8个月内平均体重减少16.9%，绝对值减轻34.4斤，高出安慰剂组6.6斤。

这是一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照和活性对照、平行组的2期试验，纳入年龄18~75岁，HbA_1c水平7.0%~10.5%，BMI在25~50kg/m²的2型糖尿病患者281例。采用2：2：2：1：1：1：1：2随机分配接受每周一次retatrutide 0.5 mg、4 mg（起始剂量2 mg）、4 mg（剂量无递增）、8 mg（起始剂量2 mg）、8 mg（起始剂量4 mg）、12 mg（起始剂量2 mg）、度拉糖肽 1.5 mg和安慰剂。

结果显示，治疗24周时，相比于基线HbA_1c水平，retatrutide 0.5 mg、4 mg（起始剂量2 mg）、4 mg（剂量无递增）、8 mg（起始剂量2 mg）、8 mg（起始剂量4 mg）、12 mg（起始剂量2 mg）、度拉糖肽1.5 mg和安慰剂组分别降低0.43%、1.39%、1.30%、1.99%、1.88%、2.02%、1.41%和0.01%。除retatrutide 0.5 mg外，其他剂量retatrutide的HbA_1c降幅均显著大于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.0001），且retatrutide 8 mg（起始剂量4 mg）和12 mg（起始剂量2 mg）的HbA_1c降幅均显著大于度拉糖肽，差异有统计学意义（均P＜0.0001）。治疗第36周时，观察到与24周相似的结果。

▲从基线至第36周HbA_1c水平变化情况（图片来源：参考文献[4]）

[灰色圆圈为安慰剂组、紫色正方形为retatrutide 0.5 mg、紫色三角形为4 mg（起始剂量2 mg）、蓝色六边形为4 mg（剂量无递增）、绿色倒三角形为8 mg（起始剂量2 mg）、绿色六边形为8 mg（起始剂量4 mg）、绿色菱形为12 mg（起始剂量2 mg）、红色圆圈为度拉糖肽 1.5 mg]

此外，还观察到retatrutide可使体重出现剂量依赖性降低，retatrutide 0.5 mg、4 mg（起始剂量2 mg）、4 mg（剂量无递增）、8 mg（起始剂量2 mg）、8 mg（起始剂量4 mg）、12 mg（起始剂量2 mg）、度拉糖肽 1.5 mg和安慰剂分别降低3.19%、7.92%、10.37%、16.81%、16.34%、16.94%、2.02%和3.00%。Retatrutide 4 mg以上的剂量在减重幅度上显著优于安慰剂和度拉糖肽，差异有统计学意义（均P＜0.0001）。

▲从基线至第36周体重变化情况（图片来源：参考文献[4]）

[灰色圆圈为安慰剂组、紫色正方形为retatrutide 0.5 mg、紫色三角形为4 mg（起始剂量2 mg）、蓝色六边形为4 mg（剂量无递增）、绿色倒三角形为8 mg（起始剂量2 mg）、绿色六边形为8 mg（起始剂量4 mg）、绿色菱形为12 mg（起始剂量2 mg）、红色圆圈为度拉糖肽 1.5 mg]

安全性方面，retatrutide组、度拉糖肽组和安慰剂组分别有35%（67/190）、35%（16/46）、13%（6/45）的患者报告了轻中度不良反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘，与其他获批用于治疗2型糖尿病的肠促胰岛素疗法类似。研究期间无一例重度低血糖和死亡病例。

文章表示，目前，GIP受体激动剂尚未在临床应用，而GCG受体激动剂仅被批准低血糖时的短期应用，此类疗法的研究多处于1期和2期试验阶段，如BI-456906、pemvidutide、cotadutide、SAR425899等。其中cotadutide、SAR425899均表现出良好的降糖效果，但减重作用与GLP-1受体激动剂类似。三重受体激动剂或可实现某种平衡，以同时达到减重和降糖的目的，除了retatrutide外，诸如HM15211和SAR441255相关研究也已进入早期临床试验阶段。

该研究第一作者，来自德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Julio Rosenstock教授表示：“我们相信研究结果有助于推动3期临床试验的顺利开展，以期能够在更大、跨度更长的安慰剂和活性随机对照组试验中佐证retatrutide的疗效”。

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参考资料（可上下滑动查看）

[1] Ania M. Jastreboff, Lee M. Kaplan, Juan P. Frias, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. NEJM. June 26, 2023, DOI: 10.1056/NEJMoa2301972[2] World Obesity Atlas 2023. Retrieved March 6, 2023 from https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/wof-files/World_Obesity_Atlas_2023_Report.pdf[3] American Diabetes Association Highlights Novel Agent Retatrutide which Results in Substantial Weight Reduction in People with Obesity or Type 2 Diabetes During Late Breaking Symposium. https://diabetes.org/newsroom/press-releases/2023/american-diabetes-association-highlights-novel-agent-retatrutide-results-substantial-weight-reduction-people-with-obesity-type-2-diabetes-during-late-breaking-symposium[4] Julio Rosenstock, Juan Frias, Ania M Jastreboff, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet. June 26, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01053-X[5] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved June 20,2023. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

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